Hücrelerimiz DNA’sını kendi kendine tamir ediyor

Bir nesilden diğerine bir hücreden diğerine gecen; yüz binlerce yıl içinde bizim organlarımızı ve bizi şekillendiren, yöneten genetik bilgi. Sürekli çevreden saldırılara maruz kaldığı halde şaşırtıcı bir şekilde sağlam kalır. Tomas Lindahl, Paul Modrich ve Aziz Sancar 2015 Kimya Nobel Ödülü’ne; hücrenin kendi DNA’sını nasıl onardığı ve genetik bilgi bekçiliğini nasıl yaptığını açıkladıkları çalışmalar ile layık görüldüler

Hücrelerimiz DNA’sını kendi kendine tamir ediyor
16 Ekim 2015 Cuma 18:22

Bir sperm 23 kromozom bir yumurtadan 23 kromozom ile kombine edildiğinde canlının temeli oluşturulur. Birlikte, onlar genom ve genetik materyalin özgün sürümünü kurarlar. Tüm genetik bilgi bu füzyon ile oluşur. İlk hücreden eğer ki DNA materyalı çıkartılıp üst üste konursa, iki metre uzunluğunda olabileceği söylenmektedir.
Döllenen yumurta daha sonra bölündüğü zaman DNA molekülleri kopyalanır ve yavru hücre de kromozomlar tam bir set halinde elde edilir. Bundan sonra, hücreler tekrar bölünür; iki dört, dört sekiz olur. İlk haftadan sonra genetik materyalin kendi seti ile, 128 hücre oluşur. Bu sırada DNA toplam uzunluğu 300 metreye yaklaşmaya başlar.
Genetik materyal pek çok kez kopyalanmış olsa bile, en son kopyalanan döllenmiş yumurta orijinal için oldukça benzerdir. Bu olaylar sırasında gelişen tüm kimyasal süreçler rastgele hatalara yatkındır. Ayrıca bilindiği gibi, DNA radyasyon ve reaktif moleküller tarafından günlük zararlara maruz kalabilir.
Genleri izleyen protein sürüleri sayesinde oluşan moleküler tamir mekanizmaları ile binlerce yıl sonra bile şaşırtıçı olarak DNA’mız bozulmadan kalır. Bu proteinler sürekli olarak genomda tespit-okuma yöntemiyle hasarı onarırlar. Nobel, 2015 Kimya ödülü moleküler düzeyde bu temel süreçleri eşleştirmiş olan Tomas Lindahl’ın Paul Modrich ve Aziz Sancar’a verildi. Onların sistematik çalışmaları birçok kalıtsal hastalıkların moleküler nedenleri hakkında ve kanser gelişimi ve yaşlanmanın arkasında yatan mekanizmalar hakkında da bilgi sağlamış ve canlı hücre fonksiyonlarının anlaşılmasına da belirleyici bir katkı sağlamıştır.

ÖZEL ENZİMLER DNA’DA OLUŞAN HASARLARI KALDIRIR
Tomas Lindahl, adenin, guanin, sitozin ve timin gibi bazlar içeren nükleotidlerden oluşmuş, tıpkı insan DNA’sına benzeyen bakteryel DNA’sını kullanarak onarım enzimlerini aramaya başladı. DNA’da bir kimyasal zayıf olan sitosin kolaylıkla bir amino grubunu kaybedebilir bu da genetik bilginin değişmesine neden olabilir. DNA çift sarmalda guanin ile sitozin, her zaman eşleşir ancak bir amino grubun kaybolması ile hasarlı sitozin adenin ile eşleşme eğilimindedir. Eğer ki bu kusurun devam etmesine izin verilirse, mutasyon oluşur ve bu mutasyon DNA çoğalırken tekrar aktarılır. Lindahl hücrenin bu hatalara karşı bir koruma mekanizması olduğunu fark etti ve DNA’dan sitozinlerin hasarlı kalıntılarını ortadan kaldıran bakteriyel enzimi tespit etmeyi başardı ve 1974 yılında bulgularını yayımladı.

TAMİR SÜRECİNİN İLK ADIMI
Tomas Lindahl baz eksizyon (kesme-çıkarma) onarım parçalarını bir araya koyar. Bunu ilk olarak Tomas Lindahl bulmuş ve DNA onarımı için hücrenin araç kutusunda proteinlerin birçoğunu incelemiştir. Lindahl, baz eksizyon onarım fonksiyonlarının moleküler görüntüsünü bir araya getirir ve sonunda 1974 yılında bulduğuna benzer enzim olan glikosilazları bulur, bu enzim DNA tamir sürecinin ilk adımıdır. Ayrıca 1996 yılında Tomas Lindahl laboratuar ortamında baz eksizyon onarımının insanlarda da nasıl bir süreç izlediğini de gösterir.
Tomas Lindahl için belirleyici faktör DNA molekülünün hücrenin koruyucu ortamında bulunsa dahi kaçınılmaz değişime uğradığının gerçekleşmesiydi.
Bununla birlikte, DNA’nın UV radyasyonu gibi çevresel saldırılardan zarar görebileceği de uzunca bir süredir bilinmekteydi. UV hasarı, nükleotid eksizyon onarım tamir hücrelerinin çoğunluğu tarafından kullanılan mekanizma, ABD’de profesyonel olarak aktif olmuş Türkiye’nin Savur ilçesinde doğmuş Aziz Sancar tarafından haritalanmıştır.

HEKİM OLARAK YAŞAM TERCİHİ: BİYOKİMYA
Aziz Sancar İstanbul Tıp Fakültesi’ni bitirdikten sonra birkaç yıl pratisyen hekim olarak çalıştı. Fakat 1973’de biyokimya çalışmaya karar verdi. İlgisini bir fenomen çekiyordu: bakteri çok yüksek oranda öldürücu UV’ye maruz kalsa bile görünen mavi ışık ile aydınlatıldığında kurtuluyordu. Sancar neredeyse sihirli olduğunu düşündüğü bu kimyasal olayın nasıl oldugunu çok merak ediyordu.
ABD’li Dr. Claud da bu olguyu çalışıyordu ve Aziz Sancar Dallas Teksas Üniversitesi’nde onun laboratuvarına katıldı. 1976 yılında, moleküler biyoloji bilgisi ve o zamanın künt araçlarını kullanarak, UV-hasarlı DNA onarımını sağlayan fotolizaz enziminin genini klonlamayı ve bakteride enzimi aşırı üretmeyi başardı. Bu çalışma Sancar’ın doktora tezi oldu, ama pek etki yaratmadı, hatta doktora sonrası araştırma pozisyonları için üç başvurusu red ile sonuçlandı. Fotolizaz için çalışmalarını rafa kaldırması gerekti. DNA tamiri üzerinde çalışmaya devam etmek için, Aziz Sancar, tıp alanında lider bir kurum olan Yale Üniversitesi’nde laboratuvar teknisyeni olarak görev aldı. İşte bu başlangıç onun Nobel Kimya Ödülü ile sonuçlanacak çalışmalarını başlattı.

HÜCRELER UV HASARINI NASIL ONARIR?
Bakteride ışık bağımlı fotolizaz tesbit edilmişti, ancak bunun haricinde karanlıkta da UV-hasarını tamir eden bakterilerin ikinci bir sisteme sahip olduğu açıktı. Yale’de Aziz Sancar’ın yeni arkadaşları, 1960 ortalarından beri UvrA, uvrB ve uvrC: üç farklı genetik mutasyon taşıyan bakterilerin üç UV duyarlı suşlarını kullanarak bu karanlık sistemi çalışıyorlardı.
Fotolizaz çalışmalarında olduğu gibi, Sancar karanlık sistemin moleküler mekanizmasını araştırmaya başladı. Birkaç yıl içinde o genler uvrA, uvrB ve uvrC tarafından kodlanan enzimleri tespit, izole ve karakterize etmeyi başarmıştı. In vitro deneylerde, bu enzimlerin UV-hasarını tesbit ettiğini ve hasarlı her iki tarafda DNA ipliğinde iki kesik yaparak, hasarlı kısmı çıkardığını buldu. Hasar dahil 12-13 nükleotid arasında bir fragman, DNA’dan çıkarılmaktaydı.

İNSAN VE BAKTERİLERDEKİ UV HASAR TAMİRİ BENZEŞİR
Aziz Sancar’ın sürecin moleküler ayrıntıları hakkında bilgi üretme yeteneği tüm araştırma alanını değiştirdi. O Chapel Hill’deki Kuzey Carolina Üniversitesi’nde Biyokimya alanında bir doçentlik teklifi aldı. Bulgularını 1983’de yayımladı. Orada, nükleotid eksizyon onarım mekanizmasının sonraki aşamalarını açığa çıkardı. Tomas Lindahl dahil olmak üzere diğer araştırmacılara paralel olarak Sancar, insanlarda nükleotid eksizyon onarımını da incelenmiş ve açığa çıkarmıştır. UV DNA hasarını insan DNA’sından çıkaran moleküler makine bakterilerinkinden daha kompleks olmasına ragmen, birçok canlıda aslında bu mekanizmalar benzer.
Peki fotolizaz için Sancar’in ilgisi ne olmuştu? Sancar bakterinin canlı kalmasını sağlayan mekanizmayı ortaya çıkardı. Ayrıca buna ek olarak insanlarda da bu enzimin sirkadiyan saati ayarlama ile ilgili olduğunu gösterdi.

HİKAYE ALFRED NOBEL’İN MEMLEKETİNDE BAŞLADI
Tomas Lindahl, Paul Modrich ve Aziz Sancar, birbirinden bağımsız bir şekilde, insanlarla alakalı DNA onarımı için birkaç işlemi haritalandırdı. Hikaye, Alfred Nobel ile aynı ülkede doğmuş olan Tomas Lindahl ile başlar.
Tomas Lindahl’da 1960’ların sonuna doğru merak başlar: DNA gerçekten ne kadar istikrarlıdır? O dönemde bilim dünyası, tüm yaşamın temeli olan DNA’nın son derece esnek olduğuna inanıyordu. Evrim mutasyon gerektirir, ancak bunlar kuşak başına limitli sayıdadır. Eğer ki genetik bilgi çok kararsız olsaydı, hiçbir çok hücreli organizma oluşmazdı. ABD Princeton Üniversitesi’nde yaptığı doktora sonrası araştırma sırasında, Tomas Lindahl, DNA’nın moleküler kuzeni olan RNA’yı çalıştı. Bu çalışması iyi gitmedi. Deneyinde RNA’yı ısıya maruz bırakıyordu, ama bu moleküllerin hızlı bozulmasına yol açtı. RNA’nın DNA’dan daha duyarlı olduğu biliniyordu, ancak yine de RNA çok çok hızlı bir şekilde ısıya maruz kaldığında yıkıma uğradı. Lindahl, zihninde “Eğer RNA bu kadar hızlı bir şekilde yıkılabiliyorsa; DNA molekülleri gerçekten bir ömür boyu kararlı kalabilir mi?” diye sormaya başladı.

BÜTÜN HATALARI TAMİR EDEN BİR SİSTEM OLMALI
Lindahl, işte bu sorunun cevabını aramaya başladı ve o dönemde Stockholm’deki İsveç Karolinska Enstitüsü’ne geri dondü. Bazı basit deneyler yaptı ve sonuçta şüphelerinin doğru olduğunu kanıtladı: DNA yavaş, ama fark edilir bir yıkım gösteriyordu. Lindahl, genomun Dünya’da insan varlığı ile bağdaşmayan bir frekansda her gün açıkça binlerce potansiyel yıkıcı yaralanmalara maruz olduğunu tahmin ediyordu. Vardığı sonuç, bütün bu DNA hatalarını tamir edecek moleküler sistemler olması gerektiğiydi ve Tomas Lindahl araştırmalar için tamamen yeni bir kapıyı açmış oldu.

Yarın: Paul Modrich’in çalışması


İlgili Galeriler
Yorum Ekle
İsim
Yorumunuz onaylanmak üzere yöneticiye iletilmiştir.×
Dikkat! Suç teşkil edecek, yasadışı, tehditkar, rahatsız edici, hakaret ve küfür içeren, aşağılayıcı, küçük düşürücü, kaba, müstehcen, ahlaka aykırı, kişilik haklarına zarar verici ya da benzeri niteliklerde içeriklerden doğan her türlü mali, hukuki, cezai, idari sorumluluk içeriği gönderen Üye/Üyeler’e aittir.